Nick: Dr. Foley
Datum/Zeit: Samstag, 10. Februar 2001 um 14:07:00 IDLW
Subject: Sind HIV-1 und HIV-2 die Ursachen von AIDS?
Beitrag:
1. Ursächlicher Zusammenhang zwischen HIV und AIDS
A: Was wir unter "Ursache" verstehen.
Die menschliche Immunschwächeviren HIV-1 und HIV-2 werden als Ursache von AIDS beim Menschen angesehen. Das ist eine ähnliche Aussage wie "Tabakrauch verursacht Lungenkrebs", "Mycobacteria tuberculosis erzeugt Tuberkulose" oder "betrunken Autofahren verursacht Autounfälle". Der Ursache/Wirkung-Zusammenhang wird üblicherweise zunächst als eine Korrelation bemerkt, und der als Verursacher verdächtigte Faktor ist häufiger bei Betroffenen zu finden als bei Nichtbetroffenen. Später nach weiteren Untersuchungen werden die Gründe und die Logik, warum der Faktor die Wirkung verursacht, klarer.
Beim Fahren unter Alkohol lassen das fehlende Urteilsvermögen, die fehlende physische Koordination neben anderen Effekten des Alkohols auf Menschen den Ursache/Wirkung-Zusammenhang einfach und intuitiv offensichtlich erscheinen. Bei Tabakrauch und Lungenkrebs ist dieser Zusammenhang weit weniger offensichtlich. Viele Leute, die nie rauchten, bekommen Lungenkrebs, manchmal wegen Asbest oder anderen Gründen, manchmal aus keinem sichtbaren Grund. Andererseits bekommen die meisten Menschen, die rauchen, nie Lungenkrebs, weil sie an Emphysemen, Herzversagen oder Altersschwäche etc. sterben bevor sie Lungenkrebs bekommen. Trotzdem geht die Beziehung zwischen Tabakrauchen und Lungenkrebs aus epidemiologischen Studien klar hervor, welche zeigen, daß Populationen, die rauchen, ein signifikant erhöhtes Risiko (5-20fach höher für Raucher gegenüber Nichtrauchern, abhängig von der Art und Menge des konsumierten Tabaks [1,2]) haben, wonach bis zu 85% der Lungenkrebsfälle auf Tabakrauch zurückgeführt werden können. Die Wissenschaftler wissen noch nicht genau, welche Teer- und Gasbestandteile hauptverantwortlich für Lungenkrebs sind, welche dieser Bestandteile normale Zellen zu Krebszellen werden lassen. Die Tatsache jedoch, daß der Konsum von Kautabak mit Krebs in Mund, Rachen und Magen in Beziehung steht, deutet darauf hin, daß zumindest einige der Tabak-Risiken nicht im Rauch, sondern in den Tabak-Stoffen liegen [3,4,5].
Bei HIV und AIDS ist die Korrelation zwischen HIV-Infektion und der Entwicklung einer spezifischen Form von schwerer Immunschwäche (dem spezifischen Verlust von CD4+ T-Zellen) weitaus höher als die Korrelation zwischen betrunkenem Fahren und Unfällen oder die Korrelation zwichen Tabakrauchen und Lungenkrebs. Gut ein Drittel der langzeitbeobachteten HIV-1-infizierten stirbt innerhalb von 10 Jahren nach dem Datum der HIV-Infektion an Komplikationen von Immunschwäche [6]. Umgekehrt entwickeln weniger als 0.0001% der nicht-infizierten Bevölkerung jemals schwere Immunschwäche. Bei HIV-2-Infektionen ist die Korrelation weit weniger stark. Obwohl die Studien noch nicht genau bestimmt haben, welcher Prozentsatz der HIV-2-infizierten zu den Langzeitüberlebenden zählen wird, ist klar, daß dieser Prozentsatz beinahe das Doppelte der HIV-1-infizierten Langzeitüberlebenden betragen wird [7].
Die Wissenschaftler haben noch nicht exakt bewiesen, wie HIV-1 und HIV-2 die Immunschwäche hervorrufen. Es ist klar, daß HIV-1 und HIV-2 eine begrenzte Untermenge von Zellen des menschlichen Immunsystems infizieren. Beide Viren infizieren Makrophagen, "folicular dendritic cells" (?) sowie T-Helferzellen, doch üblicherweise keine T-Killerzellen oder B-Zellen [8,9,10]. Der dramatischste beim HIV-infizierten Menschen feststellbare Effekt auf das Immunsystem ist eine verringerte Zahl von zirkulierenden T-Helferzellen [11,12,13,14]. T-Helferzellen werden auch "CD4+ T-Zellen" oder "CD4-Zellen" genannt. Die T-Killerzellen werden auch "CD8+T-Zellen" oder CD8-Zellen genannt. HIV-1- und HIV-2-infizierte weisen eine verringerte Anzahl CD4-Zellen und mit der Zeit eine dramatische Veränderung im Verhältnis von CD4- zu CD8-Zellen in ihrem Blut auf [15,16,17]. Da HIV die CD4-Zellen infiziert, wurde manchmal angenommen, daß der Virus die infizierten Zellen einfach tötet. Doch ein ebenso wahrscheinliches Szenario besagt, daß die CD8-Zellen, deren Job das Vernichten von virus-infizierten, krebsbefallenen und anderer Problemzellen im Körper ist, die HIV-infizierten CD4-Zellen erkennen und töten, selbst wenn das Virus sie nicht direkt töten würde [18,19,20,21].
Sobald die Anzahl der im Blut zirkulierenden CD4-Zellen unter 200 pro Milliliter Blut absinkt, beginnen die Symptome einer Immunschwäche oftmals sichtbar zu werden. Menschen mit niedriger CD4-Zellenzahl werden empfänglich für viele Arten von Infektionen, die kein Problem für Leute mit normalem Immunsystem darstellen, bekommen aber ebenso Probleme mit einigen derjenigen Infektionen, die auch Leute mit normalem Immunsystem befallen können [22,23,24]. Andere Infektionen, die effektiver durch die B-Zellen des Immunsystems bekämpft werden, welche Antikörper produzieren, sind bei geringem CD4-Count nicht besonders erhöht. Daher ist die klassische Symptomatik, die AIDS von einfachen Infektionen unterscheidet, die Präsenz von vielfachen Infektionen mit Bakterien, Pilzen und Viren, die bei Menschen mit gesundem Immunsystem normalerweise keine Probleme hervorrufen, oder extrem schwere Fälle von Infektionen mit bestimmten Krankheitseregern wie Mycobakterium Tuberculosis, die manchmal auch für Menschen mit gesundem Immunsystem problematisch werden können.
Zusammenfassung: die Immunschwäche-Viren HIV-1 und HIV-2 werden wegen der engen Korrelation zwischen der Infektion mit den Viren und dem Erscheinen der Symptome des Syndroms einerseits und andererseits wegen der bekannten Eigenschaft der Viren, daß sie die T-Helferzellen infizieren, die wiederum als wichtige Koordinatoren des zellulären Arms des menschlichen Immunsystems bekannt sind, als "Ursache" des erworbenen Immunschwächesyndroms betrachtet.
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B. Wie wurde die Korrelation zwischen HIV-1-Infektion und AIDS entdeckt?
In rücblickenden Analysen tauchen Fälle dessen, was nun AIDS genannt wird, bereits Ende der 60er Jahre in Europa und den USA auf [25]. Diese frühen Fälle waren sehr selten und betrafen Leute, die Afrika bereist hatten oder solche, die direkten Geschlechtskontakt mit Leuten hatten, die Afrika bereist hatten. Keiner dieser frühen Fälle führte zu einer Ausbreitung in Europa oder den USA und solche isolierten ungeklärten Fälle von Immunschwäche wurden nicht als besorgniserregend betrachtet.
Beginnend Ende 1979 erschienen unter homosexuellen Männern und IV-Drogenkonsumenten in New York und Los Angeles haufenweise Fälle unerklärter zell-vermittelter Immunschwäche [26,27,28,29]. Bald danach wurden Fälle aus anderen Städten der USA und aus Europa [30,31,32,33], unter weiblichen IV-Drogenkonsumenten und Haitianern [34,35] berichtet. Die Epidemiologie dieser Fälle deutete stark auf ein infektiöses Agenz anstelle eines Umweltfaktors hin. Gute reviews der frühen epidemiologischen Studien findet man in der Literatur über die Epidemie [34,35,36]. Vieles dieser Epidemiologie wurde wegen der delikaten persönlichen Natur der "Kontakt-Verfolgung", wo es darum ging herauszufinden, mit wem jeder Patient sexuelle Beziehungen hatte, nicht in wissenschaftlichen Zeitschriften dieser Zeit veröffentlicht. Die Bücher wurden geschrieben und veröffentlicht, nachdem die meisten dieser frühen Fälle bereits gestorben waren.
Bis Februar 1982 wurden 251 erworbene Immunschwächefälle berichtet, von denen 99 gestorben waren [34 p126]. Im Dezember 1982 wurde der erste Fall eines Transfers des Agenziums durch Transfusion vermerkt [37] und bald wurde offenbar, daß Bluter und Transfusions-Empfänger in Gefahr waren, infiziert zu werden und AIDS zu entwickeln [38,39,40].
Obwohl sowohl Dr. Robert Gallo in den USA alsauch Dr. Luc Montagnier in Frankreich als "Entdecker" des ersten Immunschwächevirus (jetzt als HIV-1 M-gruppe Subtyp B, Isolat LAI oder IIIB) gelten, waren in Wirklichkeit viele Leute in beiden und anderen Laboren beteiligt, und bis Ende 1984 waren viele Paper über die Details mehrerer verschiedener Isolate dieses Lentivirus veröffentlicht worden [41,42,43,44,45,46] und die ersten noch ziemlich rohen Antikörpertests in Gebrauch gekommen, um zu bestimmen ob das korrekte Virus isoliert worden war [47,48,49].
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C. Was ist HIV
Es gibt zwei Typen des menschlichen Immunschwächevirus mit Namen HIV-1 und HIV-2. Beide sind Lentiviren, die eine Unterklasse der Retroviren sind. "Retro" bedeutet "rückwärts", denn vor der Entdeckung der Retroviren glaubte man, daß die genetische Information stets von der DNA über die mRNA zum Protein floß und niemals umgekehrt von der mRNA zur DNA. Retroviren tragen ein kleines einzel-strangiges RNA-Genom, welches als Teil des viralen Lebenszyklus in doppel-strangige DNA "zurückkopiert" wird. "Lenti" bedeutet "langsam", da die Lentiviren Krankheiten sehr langsam ausbrechen lassen, viele Jahre nach Infektion, im Gegensatz zu den schnellen und akuten Krankheitstypen, die durch die vielen anderen Virenarten verursacht werden. Das erste entdeckte Lentivirus war das Equine Infectious Anemia Virus, welches man seit Beginn des 20.Jahrhunderts untersucht hat [50,51,52].
HIV-1 scheint ein Schimpansen-Virus gewesen zu sein, das irgendwann während der letzten 100 Jahre vom Schimpansen auf den Menschen übergegangen ist [36,53,54,55,56]. Solche Spezies-überspringenden Ereignisse sind bei den Ursprüngen von Viren, die Menschen krank machen, eher die Regel als die Ausnahme. Der menschliche Influenza-Virus z.B. steht in Beziehung zu dem von Vögeln und Schweinen [57,58,59,60,61]. Selbst solche Viren, die nicht durch die Luft wandern, sondern engen Kontakt erfordern, wie er z.B. beim Versuch entsteht, Primaten für Zoos, Haustiere oder Versuchstiere einzufangen, werden oft zwischen Spezies übertragen [62,63,64,65]. Sowohl der Mechanismus der ursprünglichen Übertragung von Viren von Schimpansen auf Menschen (das wahrscheinlichste Szenario ist, daß eine separate Übertragung bei Menschen geschah, die mit den drei Linien des HIV-Virus, bekannt als M-, O- und N-Gruppe, infiziert wurden), alsauch die nachfolgenden Faktoren, die dem Virus eine Ausbreitung innerhalb der menschlichen Bevölkerung ermöglichten, sind derzeit heiß diskutierte Themen, für deren soliden Abschluß noch nicht genügend Daten verfügbar sind [66,67,68].
HIV-2 war mit Sicherheit ein "sooty mangabey" (grüne Meerkatze?) Virus, der zumindest sechs verschiedene Male vom "sooty mangabey" auf den Menschen überging und dabei sechs Subtypen des HIV-2 erzeugte [69,70,71,72,73]. Nur HIV-1 M-Gruppe und HIV-2 Subtyp A haben signifikante Epidemien bei Menschen hervorgerufen, während alle anderen menschlichen Immunschwächeviren bei relativ wenigen Menschen in begrenzten geographischen Regionen gefunden werden, obwohl HIV-1 O-Gruppe und HIV-1 Subtyp B in der Lage zu sein scheinen, auf andere Regionen der Welt überzugreifen [74,75].
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D. Wie wurde abgesichert, daß HIV die Ursache von AIDS ist?
Es gibt zahlreiche unabhängige Beweisketten, die bestätigen, daß HIV-1 M- und O-Gruppe sowie HIV-1 Subtypen A und B die Ursachen von AIDS sind. Es ist noch unklar, ob HIV-1 N-Gruppe oder die Subtypen C-G von HIV-2 ebenfalls AIDS erzeugen. Zum Zwecke dieser Review werde ich mich lediglich auf verschiedene Beweisketten konzentrieren, die belegen, daß HIV-1 M-Gruppe AIDS verursacht. Die erste Kette ist der bereits oben diskutierte epidemiologische Beweis. Eine zweite Beweiskette liefert die Tatsache, daß Medikamente, die speziell zur Unterbindung der HIV-1-Funktionen entwickelt wurden, in Placebo-kontrollierten klinischen Tests gezeigt haben, daß sie bei HIV-Infizierten wirksam den Ausbruch von AIDS verzögern oder verhindern [76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87]. Eine dritte Beweiskette ist, daß Kinder von HIV-infizierten Müttern, falls sie nicht HIV-infiziert wurden, kein AIDS bekommen, während solche, die HIV-infiziert wurden, üblicherweise vor dem dritten Lebensjahr sterben, wenn sie nicht mit antiretroviralen Medikamenten behandelt werden [88-123]. Insbesondere hat eine neuere Studie aus Haiti herausgefunden, daß der Unterschied der Überlebensrate zwischen mit HIV-1 M-Gruppe Subtyp B infizierten Kindern in Haiti und mit HIV-1 M-Gruppe Subtyp B infizierten Kindern in der entwickelten Welt signifikant ist, und daß eine Behandlung der opportunistischen Infektionen der Kinder nicht annähernd so effektiv war wie die Behandlung des Virus selbst [124]. Eine weitere Beweiskette ist, daß AIDS in Ländern wie Thailand nicht auftrat bis zum Eintreffen des menschlichen Immunschwächevirus, und daß die AIDS-Fallzahlen den HIV-Infektionszahlen folgen [25-131].
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E. Führt eine HIV-Infektion immer zu AIDS?
Kein Virus schädigt 100% der Wirts-Individuen, die es infiziert. Ebola tötet nur 40-70% der Infizierten, je nach Art ("strain"?) des Virus. Der Tollwut-Virus tötet die meisten Infizierten, wenn sie nicht behandelt werden. Die meisten Tollwut-Infizierten erhalten eine Behandlung, daher ist die Probe relativ klein, doch trotzdem können Fälle vom Überleben Unbehandelter gefunden werden [133].
Beim menschlichen Immunschwächevirus gehen Berichte über Langzeitüberlebende und Langzeit-Nonprogressoren konform [134-137]. Beide menschlichen Faktoren, die Unterschiede in den CCR5 viralen Corezeptor Allelen und in viralen Faktoren sowie Löschungen im viralen Nef-Gen, beeinflussen die Überlebensrate in unterschiedilchem Grad [138-166].
Quellen siehe Original