Beim Ausbau der Friedrichstadt entstand 1688 die Leipziger Straße, ihren Namen erhielt sie 1706 nach dem hier entlangführenden Handelsweg in Richtung Leipzig. Ursprünglich führte nur die Strecke von den Spittelkolonnaden bis zur Mauerstraße diesen Namen. Der Teil zwischen dem Spittelmarkt und den Spittelkolonnaden, der - An der Spitalbrücke - hieß und der Teil zwischen Mauerstraße und dem Potsdamer Tor, der 1734 angelegt wurde und zuerst Potsdamer Straße hieß, kamen später hinzu. Um die Jahrhundertwende entwickelte sich die stille Wohnstraße zu einem verkehrsreichen Geschäfts- und Handelszentrum. Während des Zweiten Weltkriegs wurde die Leipziger Straße fast völlig zerstört.

Der Komplex Leipziger Straße zwischen Spittelmarkt und Friedrichstraße mit seinen Hochhäusern auf der einen Seite und mit den 13 Stockigen Häusern entlang der anderen Straßenseite wurde ab 1969 als sozialistisches Gegenstück zum Axel - Springer - Haus errichtet und ist ein weithin sichtbarer Gebäudekomplex. Der Aufbau des städtebaulichen Großprojektes entstand unter der Leitung der Kollektive Joachim Näther (Städtebau) und Werner Strassenmeier (Hochbau), er sah eine Wohnbebauung mit 2000 Wohnungen und gesellschaftlichen Einrichtungen vor. Die noch vorhandene Altbausubstanz in diesem Bereich der Leipziger Straße wurde fast vollständig entfernt. Mit der Rekonstruktion dieses Gebiets sollte das südliche Stadtzentrum der Hauptstadt der DDR einen neuen städtebaulichen Charakter erhalten. Es sollte hier neben kurzen Weg-Zeit-Beziehungen eine enge Verflechtung der Wohnfunktionen mit den gesellschaftlichen Funktionen des Stadtzentrums erfolgen. Zugleich wurde die Straße verbreitert und mit der Gertraudenstraße verbunden. Die Leipziger Straße ist seit der Vereinigung wieder eine Hauptverbindungsstraße zwischen den Stadthälften der östlichen und westlichen City.

Eine Straße im Herzen Berlins steht fast nie im Rampenlicht: die Leipziger Straße. Dabei passieren 60.-70.000 Fahrzeuge die etwa 100 Meter breite Verkehrsschneise jeden Tag. Für viele Anwohner ein übler Zustand, denn die Straße war zu Zeiten des Kalten Krieges eine Sackgasse. Weil sie unmittelbar an der Grenze lag, sind hier kaum Autos gefahren. Dafür sind viele Einkaufstouristen aus der gesamten DDR hierher gekommen, weil es in der Leipziger oft mehr zu kaufen gab als irgendwo anders. Heute lädt die Straße kaum noch zum Bummeln ein und nach und nach gehen die Geschäfte kaputt.

Heute ist die Leipziger Straße ein Teil von nicht beseitigter historischer Struktur und heroischer Moderne. Beim heutigen Stand der Bebauung ist Eindeutigkeit nicht möglich, sie lässt sich weder ganz auf den historischen Maßstab der Friedrichstadt reduzieren, noch als Boulevard der Moderne zu Ende bauen. Ab Mitte der 90er Jahre begann man den Komplex umfangreich zu sanieren und zu renovieren. Im Zuge dieser Arbeiten bekamen die Gebäude neue, freundlichere Fassaden. Viele der Läden und Kultureinrichtungen sind jedoch verschwunden. Es gibt auch Planungen, die Leipziger Straße, welche hier die Ausmaße einer Autobahn hat, stark zu verkleinern. In Zukunft wird die Leipziger Straße nur dann eine eigenständige Straße sein, wenn sie nicht bloß ein Teilstück eines undefinierten, die gesamte Innenstadt durchziehenden achtspurigen Verkehrsbandes ist, wie es die DDR mit den Mitteln der Moderne begonnen, aber nicht zum Abschluss gebracht hat.