Kaum hatte Frankreich nach seinen Kriegen mit England und Burgund Ruhe im Innern gefunden, da beschritt es auch schon den Weg der Eroberungen. Fadenscheinige Erbansprüche mußten dazu herhalten, um die Könige in Italien Fuß fassen zu lassen.
Wie ein Gewitter brach der Franzoseneinfall des Jahres 1494, der sich gegen Neapel richtete, über das blühende, ruhige Italien herein. In kürzester Zeit ging im Lande alles drunter und drüber. Nach dem Erscheinen der Franzosen ließen auch die Spanier nicht auf sich warten, und mancher italienische Fürst, vor allem der Papst Alexander VI., suchte dabei im Trüben zu fischen.
Sein Sohn Cäsar Borgia brachte sich durch Mord und Krieg einen mittelitalienischen Staat zusammen. Papst Julius II. verjagte ihn aber und setzte sich dann die Vertreibung der Fremden aus Italien zum Ziel, das er gegen die Franzosen auch erreichte. Die Spanier aber behielten Unteritalien. Das ganze Land hatte schwer gelitten, unersetzliche Kunstschätze waren verloren gegangen.
Für Rom wenigstens suchte der Papst eine neue Blüte heraufzuführen; er schmückte die Stadt mit großartigen Bauten und zog die bedeutendsten Künstler des Landes an seinen Hof. Sein Nachfolger Leo X., aus der Florentiner Familie der Medici, setzte diese Bestrebungen fort. Die Befreiung Italiens war aber nur von kurzer Dauer.
Nach kaum einem Jahr standen die Franzosen wieder in Oberitalien, und diesmal konnten auch die sonst stets unbesiegten Schweizer nichts gegen sie ausrichten. Nach einer schweren Niederlage gingen diese zu ihnen über. Die Schweizer Landsknechte, die in allen Heeren zu finden waren, galten als die hervorragendsten Soldaten ihrer Zeit.
Dazu waren die friedlichen Bewohner der Alpen im Abwehrkampf gegen die Habsburger in Österreich, die sie unterwerfen wollten, geworden. Die Schweizer wollten reichsfrei sein und keinen fremden Vögten gehorchen. Die Wilhelm Tell-Sage, die Schiller zu einem Schauspiel verarbeitet hat, erzählt vom Freiheitskampf dieser Sohne der Berge. Um die drei Urkantone am Vierwaldstätter See erwuchs allmählich die Schweizer Eidgenossenschaft zum heutigen Umfang.
Noch zuletzt hatte sie sich gegen die Burgunder behauptet. Die junge Mannschaft, die in den kargen Bergländern nicht genug Nahrung fand, trug den Ruhm des Schweizer Namens auch nach Italien und verblutete auf den Schlachtfeldern dieses Landes.
In jener Zeit änderte sich das Gesicht Europas entscheidend. Im Westen erreichte die Ausbildung der drei Nationalstaaten England, Frankreich und Spanien einen Abschluß. Diese waren jetzt fähig zu großen weitreichenden Unternehmungen. Kaiser und Papst trieben Familienpolitik, die Hausmacht des Kaisers und der Kirchenstaat waren auch nur noch Einzelstaaten und bestimmten die Politik ihrer Besitzer.
Der Kampf um Italien wuchs zum allgemeinen europäischen Bingen aus, als König Franz I. von Frankreich in Kaiser Karl V. einen ebenbürtigen Gegner fand. Der junge Karl war auch König von Spanien und Neapel, besaß als Habsburger Österreich und die Niederlande und konnte so Frankreich von allen Seiten angreifen. Trotzdem machte ihm der zähe Franzose über zwanzig Jahre zu schaffen.
Spanische Reiter und deutsche Landsknechte gaben den Heeren Karls eine furchtbare Schlagkraft, der die Schweizer im Solde Frankreichs nicht widerstehen konnten; so wurde Franz I. sogar einmal in der Schlacht gefangen genommen. Kaum auf freien Fuß gesetzt, fing er aber von neuem an.
Der Weltgegensatz zwischen den Habsburgern und Frankreich hielt Europa bis ins 18. Jahrhundert in Atem. Der Hauptleidtragende war zunächst Italien, das stets Kriegsschauplatz blieb. Der Papst erfreute sich in Deutschland geringer Beliebtheit, vor allem, weil immer das in sich sehwache Deutschland das Geld für den Riesenbedarf der Päpste hergeben mußte.
So verfuhren die deutschen Landsknechte nicht gerade milde mit dem päpstlichen Gebiet. Als sie einmal ohne Sold blieben, erstürmten sie kurzerhand Rom und plünderten es aus. Wieder wurden große Kunstschätze vernichtet.
Das Ergebnis des blutigen Ringens war am Ende der Regierung Kaiser Karls V., daß er Mailand, Neapel und die Niederlande, Frankreich aber Burgund behielt. Das Reich Karls V. war ein Machtkoloß, den die geschickte Heiratspolitik der Habsburger zusammengebracht hatte und zu dem noch die reichen amerikanischen Besitzungen Spaniens hinzukamen.
Kaiser Karls Bruder und Nachfolger in Deutschland Ferdinand erheiratete auch noch Ungarn und Böhmen. Nur die deutschen Fürsten ließen sich ihre Freiheiten nicht nehmen. In Deutschland mußte sich der Kaiser nach vergeblichen Versuchen, sie zu unterwerfen, mit einer bloßen Oberherrschaft begnügen.